Organizm ludzki eliminuje ksenobiotyki (obce organiczne substancje chemiczne) poprzez I i II fazę detoksykacji wątroby.
Metabolizm ksenobiotyków dzieli się na 4 główne procesy:
● wchłanianie (absorpcja)
● rozmieszczenie (dystrybucję) pomiędzy poszczególnymi tkankami i narządami oraz przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe i kumulację w tkankach
● przemiany biochemiczne (biotransformacja) prowadzi często do powstania metabolitu bardziej toksycznego od substancji macierzystej
● wydalanie
Część substancji nie ulega żadnym przemianom biochemicznym, a zamiast tego mogą być:
● wydalane – m.in. związki silnie polarne (np. kwas szczawiowy) lub bardzo lotne (eter etylowy), które szybko zostają wydalone przez nerki lub płuca
● kumulowane – substancje silnie lipofilne, które kumulują się w tkance tłuszczowej
● bezpośrednio związane z tkankami na drodze działania denaturującego lub hydrolitycznego, które prowadzi do śmierci komórek, np. silne kwasy i zasady, fenol, formaldehyd, amoniak, podchloryny.
Główne miejsce biotransformacji ksenobiotyków w organizmie to: skóra, płuca, układ pokarmowy (jelita, wątroba).
I Faza polega na chemicznej modyfikacji ksenobiotyku głównie przez systemy enzymatyczne cytochromu P-450. W II fazie zmodyfikowane na drodze różnych reakcji chemicznych i enzymatycznych ksenobiotyki zostają sprzężone z niektórymi reaktywnymi metabolitami ustrojowymi. Stają się dzięki temu lepiej rozpuszczalne w wodnym środowisku płynów ustrojowych i w konsekwencji są łatwiej wydalane z moczem.
Markery narażenia na substancje hepatotoksyczne:
Kwas D-glukarowy w moczu – wątrobowy produkt uboczny reakcji enzymatycznej I fazy jest wskaźnikiem, który może świadczyć o ekspozycji na którykolwiek z ponad 200 różnych ksenobiotyków (np. pestycydy, herbicydy, fungicydy, substancje petrochemiczne, leki, alkohol, toluen, ksylen, formaldehyd, styreny, ibuprofen itp.) Jego wydalanie jest uważane za pośredni produkt uboczny reakcji detoksykacyjnych. Podwyższone poziomy tego markera w moczu zostały również skorelowane z wirusowym zapaleniem wątroby i żółtaczką, a także stwierdzone u pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne, niezależnie od aktywności choroby. Nawet przy nieznacznie podwyższonym poziomie, może istnieć zwiększone zapotrzebowanie na ochronę antyoksydacyjną, ponieważ toksyny przetwarzane przez fazę I generują wolne rodniki, które wymagają neutralizacji. Należy wziąć pod uwagę, że detoksykacja fazy I ma tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem.
Kwasy merkapturowe są końcowymi produktami detoksykacji II fazy i obejmują szereg ksenobiotyków, które przed wydalaniem zostały sprzężone z cysteiną lub glutationem. Ich poziom w moczu powinien być zwiększony wraz z ekspozycją na ksenobiotyki i nasiloną detoksykacją fazy I. Gdy szybkość tworzenia się funkcjonalnych ksenobiotyków (faza I) przekracza zdolność do koniugacji przez fazę II, silniejsze toksyny mogą się gromadzić i prawdopodobnie spowodować nefrotoksyczność. Wówczas ocena czynności nerek za pomocą klirensu kreatyniny może być uzasadniona. Niski poziom wskazuje na spowolnioną detoksykację fazy II. Analiza aminokwasów w moczu może być wykorzystana do oceny statusu prekursorów endogennej produkcji glutationu oraz identyfikacji zaburzeń w metabolizmie metioniny.
Poziomy obu tych metabolitów w moczu dostarczają cennych informacji na temat narażenia na ksenobiotyki, chorób wątroby oraz ilościowej oceny stanu detoksykacji wątrobowej fazy II.
Literatura:
1. Hanke J., Piotrowski J.K., 1984. Biochemiczne podstawy toksykologii. PZWL.
2. Liska D., Lyon M., Jones D.S., 2006. Detoxification and biotransformational imbalances. Explore (NY) 98-122.
3. Hoensch H.P., Hutt R., Hartmann F., 1979. Biotransformation of xenobiotics in human intestinal mucosa. Environ Health Perspect, 33: 71–78.
4. Chhabra R.S., Pohl R.J., Fouts J.R., 1974. A comparative study of xenobiotic-metabolizing enzymes in liver and intestine of various animal species. Drug Metab Dispos, 2(5):443–447.
5. Rose R.L., Hodgson E., 2001. Adaptation to Toxicants. Chemical and Environmental Factors Affecting Metabolism of Xenobiotics. Drug Metab Dispos, 163-198.
6. Nassar A.F., 2011. Biotransformation and Metabolite Elucidation of Xenobiotics. John Wiley and Sons, 125-249.
7. Guengerich F.P., 2003. Cytochromes P450, Drugs, and Diseases. Molecular Interventions, 3: 194-204.
9. Shimada T., 2006. Xenobiotic-Metabolizing Enzymes involved in Activation and Detoxification of Carcinogenic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. Drug Metab. Pharmacokinet , 21: 257- 276.
